Para junio de 1526, la colonia fue asaltada e incendiada por los belicosos pipiles.
El 1º de abril de 1528 el capitán Diego de Alvarado refundó la colonia en el valle de La Bermuda, cerca y suroeste de Suchitoto.
La villa hizo frente a las pretensiones del capitán Martín Estete, feroz agente de Pedrarias Dávila, quien pretendía incorporar estos territorios a la Gobernación de Tierra-Firme. Poco después muchos de sus vecinos acompañaron al adelantado de Don Pedro de Alvarado en sus dos grandes expediciones náuticas: una al Perú y otra a Las Molucas.
En 1539 terminó la resistencia de los bravos cuzcatlecos y algunas familias de la villa se fueron trasladando a La Bermuda al margen izquierdo del Acelhaute. Allí construyeron un villorrio denominado “La aldea” que poco a poco adquirió más vecindario e importancia que la propia villa.
En 1545, con autorización de la real Audiencia de Los Confines. San Salvador se reedificó en el valle de Zalcoatitan y se hizo el trazo de la urbe, teniendo como centro la plaza pública o “Plaza armas”, hoy Parque Libertad.
En 1551 se funda el convento de Santo Domingo, en 1574 el de San Francisco y en 1625 el de La Merced. Cuna de la independencia de Centroamérica, pues en esa ciudad se dio el primer grito de la independencia, el 5 de noviembre de 1811.El 24 de enero de 1814 estalla otro movimiento insurreccional.
El 21 de septiembre de 1821 se firma en el corredor del cabildo, el acta de independencia de Centroamérica.
El 3 de junio de 1822, la Columna Imperial, a las ordenes del Gral. Manuel José Arce, derrotaron al invasor, después de ocho horas de sangrienta lucha en la batalla de Mejicanos, San Salvador fue sometida por las huestes imperiales al mando del Gral. Vicente Filísola.
